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使用氯吡格雷前,需不需要先做个基因检测呢?

  亨利出生在夏威夷,今年40岁,是一个勤劳的渔民。繁重的工作使他不堪重负,几个月来他经常感到胸痛。在家人的劝说下,他去了医院,接受了当地著名心脏病专家马克的治疗。

  马克发现亨利的冠状动脉严重堵塞,后来接受了PCI。马克告诉亨利出院后不要再去钓鱼,坚持每天服用75mg的氯吡格雷。

  亨利遵照医生的建议服药,但不幸的是,三个月后他出现了严重的胸痛。救护车很快就来了,但亨利没能赶到医院,就去世了。

  尸检显示,亨利放置支架的动脉再次完全堵塞,他每天服用的正常剂量氯吡格雷基本上“无效”。

  夏威夷的司法部长对制药商提起诉讼,指控其未能告知公众该药物的潜在“无效”,也未能从该药物的巨额成本中获益。

「无效」从何说起?

  氯吡格雷是一种抗血小板凝集药物,1997 年美国 FDA 批准用于降低心肌梗死、脑血栓的发生,与阿司匹林适应症相同,却比阿司匹林昂贵不止 100 倍。

  早在 2010 年美国食品药品监督管理局 FDA 在该药物说明书中增加了「黑框警告」:

  氯吡格雷代谢不良者,其在体内不能有效地转化为发挥药物作用的活性形式,药物疗效因而显著降低。

  这就意味着氯吡格雷并不是对所有人都有效,这是为什么呢?

  氯吡格雷实际上是一种前药,只有 15% 通过肝药酶代谢为活性产物(SR26334)发挥药效。在这个过程中,「助攻酶」 CYP2C19 发挥着极大的作用。

  不同人 CYP2C19 的能力随着基因型的不同而有差异,可分为超强、正常、中、不良代谢型。

  其中,CYP2C19 功能较差的不良代谢型,氯吡格雷将很难被激发出活性,这等于是说服用氯吡格雷也不一定会有效抑制血栓的形成。

制药公司补充临床试验

  氯吡格雷制药公司按 FDA 的要求,补充一项针对基因型差异的一期临床试验。试验选择 40 例健康人,按氯吡格雷代谢水平的不同分为 4 种程度:不良、中等、正常、超快。

  评价药物 Cmax 等相关指标,发现不良代谢型的药效确实显著降低:一个正常代谢个体服用 75mg 达到的 Cmax,不良代谢个体需服用 4 倍其药物剂量才能接近。

  因此,针对不良代谢患者,FDA 建议考虑加大氯吡格雷剂量或更换其他药物。但需要注意的是目前尚没有确定推荐的合适剂量。

  文中开头事情的结尾,当地法院用保存下来的亨利的血样做了 CYP2C19 检测,果然,亨利属于不良代谢型。

这一事实在最早的试验中为何没被发现?

  原因是一句话:在一类人群中总结出来的规律不一定适用于另一类人群。

  当时氯吡格雷临床试验中受试者 95% 都是白种人,而这种 CYP2C19 不良代谢型在白种人中只占 2% ,黑人 4% ,但在中国则占 14% ,太平洋岛民占比更高。当时夏威夷人口 120 万,其中,东亚人 42%,太平洋岛民 10%,白种人只占 24%,因此造成了亨利的悲剧。

  基因与药物的关系,正在逐步被人们认识和理解。

  2010 年美国、欧盟、日本、加拿大、荷兰都相继更新了氯吡格雷的说明书,ACC/AHA 建议临床医师和患者在选择氯吡格雷之前,可以考虑做基因检测,从而指导用药。

对国内有何指导意义?

  中国人是氯吡格雷不良代谢型高发人群,如今这一明确的证据已经公布近十年了,对国内的临床指导意义到底有多大呢?

  2017 年,阜外心血管医院曾经公布了一项涉及 2 万名患者的氯吡格雷个体化用药研究,初步验证了氯吡格雷不良代谢型占比中国人群 13.54%,并发现基因对药效确实有影响,这与 FDA 的声明相符,但是评论却炸开了锅:

  「这种结果与临床实际差距太大了!」

  科学研究与临床相悖是最令人头疼的事情。时至今日,这依然是一个有争议的话题,甚至不同指南之间都不能达成共识。

  一部分研究者认为,临床上绝大多数患者服用氯吡格雷的治疗效果都非常显著,仅对高危患者推荐基因检测。而另一部分则觉得用药前的基因分型是有必要的,对于不良代谢者 PCI 术后应联用其他抗血小板药物,二联治疗改为三联治疗或换新药替格瑞洛。

  所以:

  「我先给你开点氯吡格雷,你回去先吃,1 个月后来复查,看情况我再给你调整用药。」

  「你先做一个氯吡格雷的基因检测,结果出来后咱们再确定用药方案。」

  你会选哪一个?

声明:该文观点仅代表作者本人.
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