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胃肠道间质瘤再不是无药可医!基因检测+靶向治疗让患者有了希望

  2018年,有一部火遍大江南北的电影,《我不是药神》。剧中的癌症患者四处奔走求购一款的“特效药”格列宁,让主人公走上了代购印度仿制药的不归路。

  有句话说得好,剧本源于现实,生活即是导演。这款所谓的“特效药”,仿制的正是人类历史上第一款分子靶向药物——格列卫(伊马替尼)。除了治疗费城染色体突变阳性的慢性粒细胞性白血病(CML),伊马替尼还对另一类特殊而狡猾的肿瘤——胃肠道间质瘤非常有效。

  胃肠道间质瘤(GIST)是起源于胃肠道间叶组织的罕见恶性肿瘤,好发部位是胃和小肠,以及食管、结直肠等部位。GIST发病率不高,却十分棘手,曾经一度无药可治,唯一治疗手段是手术,并且患者预后不理想。

  在精准医疗不断进步的今天,GIST的起源和分子分型被医学界逐渐探明,并且也有了肿瘤生物标记物和相应的靶向药物。本期《精准百家谈之圆桌派》特邀中国医科大学附属肿瘤医院胃外科郑志超教授、中国医科大学附属第一医院胃肠外科疝外科周建平教授、中国医科大学附属盛京医院胃肠外科寇有为副教授、中国医科大学附属第一医院胃肠外科疝外科宋禾副教授,就“精益求精——胃肠道间质瘤综合诊疗”展开了精彩讨论。

  郑志超——GIST靶向药物进展

  1998年,科学界首次认识到了GIST的病因与KIT基因或PDGFRA活化突变密切相关。2001年,首个靶向治疗药物——酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼问世。至今,全球已有十余种GIST靶向药物陆续登场。

  中国专家共识、美国国立综合癌症网络(NCCN)指南等均推荐对GIST进行基因检测,主要为c-Kit、PDGFRA这两种基因。与之相对应的是,检测结果为阳性者可使用替尼类药物治疗。伊马替尼等一、二线治疗失败后,依旧有三线药物可选。

  瑞戈非尼(regorafenib)作为三线治疗连续服用的Ⅱ期临床研究显示,依然有8%的患者达到部分缓解(PR),此外64%处于疾病稳定(SD),24%处于疾病进展(PD) ,中位无进展生存期(PFS)7.3个月,一年总生存率(OS)达到64.5%。

  对于伊马替尼、舒尼替尼耐药、神经纤维瘤病1型(NF1)GIST,瑞戈非尼也有应用指征。以一位伴随NF1多发性皮肤神经纤维瘤的GIST患者为例,其KIT和PDGFRA突变为阴性,使用伊马替尼2周无效后改用瑞戈非尼。第2个周期以后瘤内出现了坏死和缩小。

  Avapritinib为PDGFRA D842V和KIT Exon17抑制剂。临床试验显示,该药对伊马替尼、舒尼替尼原发性耐药的D842V突变型GIST患者的疾病控制率达100%,12个月PFS达到78%。该药已于今年1月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,适应证为PDGFRA8的18号外显子突变、无法切除或转移性GIST,在中国也已递交上市申请。

  Ripretinib有望成为晚期GIST 四线治疗的新标准。INVICTUS临床研究显示,接受过三线治疗依然进展的患者,使用ripretinib可获得较长时间缓解:与安慰剂组相比,患者死亡风险降低了64%;中位OS达到15.1个月,而安慰剂组仅为6.6个月;中位PFS为6.3个月,远高于安慰剂组的1.0个月。此外,ripretinib副作用要明显低于此前其他靶向药。

  2020年5月15日,ripretinib获得美国FDA批准,成为GIST领域首个获批的四线治疗药物。另一项ripretinib对比其他现有晚期GIST用药的头对头Ⅲ期研究正在进行,中国也有参与。

  HQP1351是中国企业自主研发的原创1类新药、第三代BCR-ABL抑制剂,临床研究显示对伊马替尼耐药的CML患者有效。由于CML与GIST在发病机制上极其相似,因此国内也启动了HQP1351治疗GIST的Ⅰ期临床研究,最终结果值得期待。

  周建平——GIST术前靶向治疗

  有关靶向药物的术前使用,《中国胃肠道间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)》(后简写为中国专家共识)明确了以“术前治疗”代替“新辅助治疗”的说法。除了初次手术之前可对GIST进行术前靶向治疗,2017版中国专家共识还扩充了适应证——复发、转移或难以切除的GIST患者,也可行术前分子靶向治疗。

  术前靶向治疗可以缩小手术范围、避免不必要的联合脏器切除、降低手术风险,同时增加根治性切除的机会。对于瘤体巨大、术中破裂出血风险较大的患者,可以减少医源性播散的可能性。

  GIST是一个驱动基因和生物标志物明确的肿瘤,基因检测可以精准地指导术前治疗,做到有的放矢:

  检测结果呈11号外显子突变者,可选择接受伊马替尼400毫克一线治疗

  第9号外显子突变者,可选伊马替尼600~800毫克

  PDGFRA D842V突变的患者对伊马替尼完全耐药,不适合使用伊马替尼,应选择其他二、三线治疗方案。

  术前检测提示患者有D842V突变,伊马替尼用药三个月之后,肿瘤无变化。

  伊马替尼治疗每2~3个月需要重新评估疗效。通常10~12月的时间达到最大疗效,即两次连续CT扫描证实肿瘤无进一步缩小。此时建议停药1~2周再进行手术,并且术后应尽快恢复药物治疗。

  2003年至今,全球有多项临床研究报告了伊马替尼对GIST基因检测阳性患者的治疗效果。伊马替尼通过术前治疗的形式与手术结合,大大改善了患者的预后。

  虽然成功案例很多,周建平教授也抛出了一些值得思考的问题:

  伊马替尼术前治疗的风险分级评估标准?术后辅助用药疗程?术前治疗能否改善患者OS?接受术前治疗的患者术后病理反映了体内药物敏感结果,这与患者PFS、OS等实际临床获益有什么样的关联?以上还需要进一步临床总结。

  寇有为——基因检测不可或缺

  GIST起源于胃肠道Cajal间质细胞(ICC),免疫组化上可出现KIT蛋白(CD117、DOG-1)表达,肿瘤遗传学上有KIT基因或PDGFRA活化突变。基因突变主要位点是c-Kit与PDGFRA,包括KIT9、11、13 17号外显子突变及PDGFRA基因的12、14、18号外显子突变。基因突变是GIST发生的驱动因素,也与肿瘤预后密切相关。

  PDGFRA基因突变阳性的GIST通常预后良好,而KIT 9基因突变或KIT 11基因缺失通常与肿瘤频繁复发相关。

  基因突变的检测对GIST的治疗有重要意义。例如,靶向药物伊马替尼对不同基因突变的GIST的疗效有所不同。

  B2222研究:84%的晚期GIST患者临床获益,其中,11号外显子突变的临床获益率达93%,9号外显子突变获益率74%,而无突变(野生型)患者临床获益率仅33%,并且都只达到SD,而未达到完全缓解(CR)或PR。

  EORTC62005研究:9号外显子突变患者接受伊马替尼800mg治疗PFS获益更高。

  S0033研究:伊马替尼高剂量组(800mg)可将9号外显子突变GIST患者的CR/PR率从低剂量组(400mg组)的17%提高至67%。NCCN指南也建议对KIT 9号外显子突变的患者采用800毫克的起始剂量。

  值得一提的是,以上三项研究表明,野生型GIST患者也可从伊马替尼治疗中获益,但PR率并不高,大部分患者仅达到SD。

  中国回顾性研究:158例GIST患者中位PFS为19个月。突变患者和野生型患者的PFS分别为28个月和8个月,11号外显子、9号外显子和野生型GIST患者的中位PFS分别为31、13、8个月。KIT 11缺失型、点突变、混合型突变的中位PFS分别为31、24、31个月。

  韩国研究:对290例伊马替尼治疗不可切除、复发转移的晚期GIST的分析显示,基因突变类型与伊马替尼疗效以及长期生存相关联。235例患者中,KIT 9基因突变患者较KIT 11基因突变患者客观缓解率(ORR)较低(36.7%对63.6%个月),PFS较短(28.7对49.4个月)。

  ACOSOGZ9001研究:伊马替尼作为辅助治疗时,外显子11突变GIST患者获益明显,无复发生存率(RFS)达到91%,而安慰剂组仅65%;PDGFRA 突变患者的RFS达到了100%,而安慰剂组仅76%。但伊马替尼对9号外显子突变患者的获益尚不明确,提示9号外显子突变患者可能需要更长时间的辅助治疗。

  SSGXVIII/AIO研究:11号外显子突变的GIST患者获益显著,9号外显子突变、野生型患者有获益趋势。

  舒尼替尼可作为对伊马替尼耐药的晚期GIST的二线用药,具有比伊马替尼更广泛的抑制酪氨酸激酶信号通路的基础。

  多项临床研究表明,舒尼替尼可延长KIT 9突变和野生型患者的PFS和OS,疗效优于11号外显子突变人群。GIST也常出现继发突变,位点主要为KIT13、14、17、18号外显子。舒尼替尼有望显著延长KIT13、14号外显子突变患者的PFS和OS。

  常规GIST基因检测为11号外显子、9号外显子、13号外显子、17号外显子、12号外显子、18号外显子,但已不能满足目前GIST的治疗需求,例如继发耐药的14号和18号外显子突变,野生型患者中还有十多种基因类型没有涵盖。

  希腊一项研究通过二代测序(NGS)技术检测了38例GIST患者,检测出14个癌基因的43种突变,总突变率为95%。因此,GIST患者可能需要借助高通量NGS技术接受更多位点的检测,才能保证更精准的诊断和用药。

  圆桌讨论

  关于GIST治疗的一些难点问题,专家们进行了圆桌讨论。

  1.转移性GIST治疗,药物还是手术,如何选择?

  2、野生型GIST未来的诊疗方向,基因检测能为这部分患者提供哪些有意义的指导?

  3、多基因检测在胃肠间质瘤临床诊疗当中的哪些环节更有指导价值?

声明:该文观点仅代表作者本人.
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